Tumori del sangue: due proteine proteggono da complicanza post trapianto

Uno studio coordinato dalla Fondazione Tettamanti, in collaborazione con Sapienza Università di Roma e altri centri di ricerca italiani, ha scoperto che l’interazione tra due proteine può essere decisiva per contrastare una delle più frequenti complicanze causate dal trapianto da donatore di cellule staminali ematopoietiche. Strumento prezioso per contrastare i tumori del sangue, il trapianto causa in circa il 60% dei pazienti una patologia definita GvHD, Graft-versus-Host Disease che causa infiammazione e danno nei tessuti dell’intestino.

Al centro dello studio sono la chemerina e il suo recettore, un’altra proteina indicata con la sigla CMKLR1, presente sulla superfice di alcuni leucociti, tra cui i macrofagi, cellule di prima linea nella difesa dagli agenti patogeni e fondamentali per eliminare i “rifiuti”i presenti nei tessuti danneggiati.

E’ stato osservato che CMKLR1 interagendo con chemerina, promuove l’azione protettiva dei macrofagi a livello dell’intestino infiammato e danneggiato a causa della GvHD.

Lo studio, condotto su modelli animali e grazie all’osservazione del plasma di 71 pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali, è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale “JCI -The Journal of Clinical Investigation – Insight”. I risultati osservati, se confermati in un gruppo più ampio di pazienti, potranno confermare il ruolo del sistema chemerina/CMKLR1 nel controllo dell’infiammazione intestinale.

«Il nostro studio evidenzia, per la prima volta, un coinvolgimento importante dell’asse chemerina/ CMKLR1 nella modulazione dell’infiammazione che accompagna la GvHD intestinale e l’importante ruolo protettivo svolto dai macrofagi attraverso l’espressione del recettore CMKLR1», spiega Giovanna D’Amico (nella foto), ricercatrice della Fondazione Tettamanti e ultimo autoredello studio – «La nostra scoperta evidenzia l’importanza del sistema chemerina/CMKLR1 come possibile meccanismo da sfruttare terapeuticamente per incrementare la presenza di macrofagi, con azione protettiva, nell’intestino, al fine di ridurre il danno intestinale e proteggere i pazienti dalla GvHD. Inoltre, abbiamo dimostrato come l’aumento della concentrazione ematica di chemerina nei pazienti trapiantati, preceda la comparsa della GVHD. Chemerina potrebbe quindi fungere da precoce biomarcatore predittivo dell’insorgenza di questa complicanza, permettendo l’inizio tempestivo di una terapia personalizzata».

La ricerca è stata coordinata da Giovanna D’amico ed Erica Dander, ricercatrici della Fondazione Tettamanti, in collaborazione con la Pediatria della Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza, il team del professor Silvano Sozzani della Sapienza Università di Roma, l’Humanitas Clinical and Research Center, l’Humanitas University, la Fondazione Unimi, l’Università degli Studi di Milano, l’Università degli Studi di Milano Bicocca, l’Università di Brescia, la Divisione di ematologia e l’unità di midollo osseo del San Gerardo dei Tintori di Monza.

Come primo passo, il team ha studiato gli esiti del trapianto allogenico in modelli sperimentali murini. Questo ha permesso di rilevare un marcato aumento della concentrazione di chemerina nel plasma e nei tessuti degli animali che sviluppavano una GvHD acuta.

In secondo luogo, gli autori hanno utilizzato topi geneticamente modificati, privi del recettore CMKLR1, come donatori delle cellule per il trapianto allogenico. Questi esperimenti hanno evidenziato come i topi trapiantati con le cellule prive di questo recettore sviluppassero una GvHD più grave e avessero una sopravvivenza ridotta rispetto a quelli trapiantati con cellule normali. La GvHD che si sviluppava nei topi privi di CMKLR1 interessava soprattutto l’intestino ed era caratterizzata da forte infiammazione, distruzione della barriera intestinale con conseguente penetrazione dei batteri della flora intestinale nei tessuti.

Un risultato analogo, per quanto riguarda il peggioramento del quadro di infiammazione intestinale, si è ottenuto in un altro modello sperimentale, cioè topi che non esprimevano il recettore della chemerina in cui i ricercatori hanno indotto lo sviluppo di colite.

La somministrazione di precursori di macrofagi, in grado di esprimere CMKLR1, ha causato la riduzione della gravità della GvHD e dell’infiammazione intestinale ad essa associata. La conferma dell’importante azione protettiva dei macrofagi è venuta dalla mancanza di miglioramento che si è osservata in seguito al trasferimento di altre cellule immunitarie che condividono con i macrofagi la capacità di esprimere il recettore.

Infine, gli autori hanno analizzato il plasma di 71 pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali, rilevando che solo i soggetti che avevano sviluppato la GvHD mostravano un aumento dei livelli circolanti di chemerina. Questo risultato ha quindi evidenziato il ruolo predittivo dei livelli di chemerina per lo sviluppo di GvHD. In altre parole, il riscontro in un paziente di un aumento dei valori di chemerina potrebbe rappresentare per il medico una spia della possibilità che si manifesti GvHD nel paziente, consentendo quindi una diagnosi precoce e un trattamento personalizzato tempestivo.

La GvHD, Graft-versus-Host Disease è una malattia in cui le cellule del donatore del trapianto riconoscono come estranee le cellule del ricevente e iniziano ad attaccarle, distruggendo tessuti e organi, fino a provocare nei casi più gravi la morte del paziente. In particolare, la GvHD intestinale è una delle complicanze più frequenti del trapianto allogenico ed è una delle principali cause di mortalità legate a questa procedura.

La diagnosi precoce della GvHD è difficile anche per il fatto che molte delle sue manifestazioni sono indistinguibili da quelle comuni ad altre disfunzioni gastrointestinali. La malattia viene comunemente trattata in prima battuta con gli steroidi, che oltre a non essere sempre sono efficaci, hanno importanti effetti collaterali, quali l’aumento del rischio di infezioni e di ricaduta della malattia tumorale. Non ci sono al momento terapie di seconda linea ben studiate in caso di inefficacia degli steroidi.

Per queste ragioni, è importante sia individuare biomarcatori che permettano di far suonare un campanello di allarme che avverta precocemente del rischio di sviluppare la GvHD, sia indirizzare la terapia verso nuovi bersagli terapeutici.