Nuovi dati degli Studi di Fase 3 con la Terapia Genica betibeglogene autotemcel per la β-talassemia supportano l’indipendenza dalle trasfusioni mantenuta nel tempo in tutti i pazienti indipendentemente dal genotipo

In occasione dell’edizione virtuale del 25° Congresso annuale della European Hematology Association, bluebird bio ha annunciato che i nuovi dati derivanti dagli studi di Fase 3 attualmente in corso con betibeglogene autotemcel dimostrano che i pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con β-talassemia trasfusione-dipendente e una ampia serie di genotipi raggiungono e mantengono la TI con livelli di Hb significativamente migliorati.

“Grazie ad oltre un decennio di esperienza in ambito clinico nello studio della terapia genica in pazienti affetti da TDT di diverse fasce d’età e genotipi, abbiamo acquisito una conoscenza approfondita degli esiti del trattamento nella pratica clinica”, dichiara David Davidson, Chief Medical Officer di bluebird bio. “Vedere i pazienti raggiungere la TI, e mantenere nel tempo questo beneficio clinico positivo con livelli di emoglobina consistenti, riflette la nostra visione iniziale sul beti-cel. I dati a lungo termine raccolti, che dimostrano miglioramenti nell’istologia del midollo osseo, equilibrio nei livelli di ferro e nella biologia dei globuli rossi, indicano che beti-cel può consentire di correggere la fisiopatologia sottostante la β-talassemia trasfusione-dipendente”.

Al 3 marzo 2020, negli studi di Fase 1/2 Northstar e HGB-205 e negli studi di Fase 3 Northstar-2 e Northstar-3, sono stati trattati con beti-cel un totale di 60 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT in tutti i genotipi.

La TDT  è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della β-globina che inducono valori di emoglobina adulta ridotti o assenti. Per sopravvivere, le persone affette da TDT sono costrette a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita per mantenere adeguati livelli di emoglobina. Tali trasfusioni comportano un inevitabile sovraccarico di ferro che, se non trattato con terapia chelante per rimuoverne l’eccesso dall’organismo, si accompagna ad un progressivo danno in numerosi organi.

“I pazienti con TDT producono una quantità insufficiente di emoglobina tanto che la loro sopravvivenza è legata a trasfusioni croniche; ciò significa sottoporsi a continue visite in ospedale e dover assumere farmaci per prevenire il danno dovuto al sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni. Questa circostanza finisce per rendere sfidante la gestione quotidiana della patologia”, commenta Franco Locatelli, Professore Ordinario di Pediatria, Università “La Sapienza” di Roma e Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma. “I dati presentati, che mostrano come i pazienti siano liberi dalle trasfusioni e mantengano livelli di emoglobina pressoché normali dopo il trattamento con beti-cel, rappresentano un risultato di grande prospettiva per chi convive con TDT.”

Beti-cel è una terapia genica una-tantum mirata contro la causa genetica all’origine della TDT attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso. Ciò elimina la necessità di ricorrere alle CSE di un donatore, come avviene nel trapianto allogenico di CSE. Una volta introdotto il gene della β^A-T87Q globina, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbA^T87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, a livelli tali da eliminare o ridurre significativamente la necessità di trasfusioni.

Al 3 marzo 2020, tutti i 23 pazienti dello studio HGB-207 sono stati trattati e seguiti per una media di 19,4 mesi. L’età dei pazienti era compresa tra quattro e 34 anni. Solo 19 pazienti sono risultati valutabili per la TI al momento dell’analisi; i rimanenti quattro pazienti non avevano invece ancora un follow-up sufficiente per essere valutati.

L’89% dei pazienti valutabili ha raggiunto l’endpoint primario della TI, con un valore medio ponderato di Hb pari a 11,9 g/dl. Questi 17 pazienti precedentemente necessitavano di una media di 17,5 trasfusioni all’anno.

Sono stati osservati miglioramenti nei livelli di ferro, misurati rispetto alla ferritina sierica e ai livelli di epcidina, e si è registrata una tendenza verso una migliore gestione del sovraccarico di ferro. Oltre metà dei pazienti ha interrotto la terapia chelante, necessaria per ridurre l’eccesso di ferro causato dalle trasfusioni croniche di sangue. Sette pazienti su 23 hanno iniziato a ricorrere alla flebotomia per ridurre il ferro in eccesso.¹

Nei pazienti trasfusione indipendenti, che non hanno cioè ricevuto trasfusioni e arrivati a 12 mesi di follow-up, si è osservato un miglioramento della dis-eritropoiesi e della produzione anomala di GR. I pazienti trasfusione indipendenti hanno dimostrato un miglioramento della popolazione cellulare del midollo osseo e del rapporto M:E, indice di una ripresa della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, markers della precoce distruzione dei globuli rossi. Tali effetti dimostrano il potenziale di beti-cel nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da TDT.