Novartis annuncia per brolucizumab altri risultati di fase III a due anni

Novartis ha annunciato per brolucizumab altri risultati di fase III a due anni, a ulteriore conferma dei risultati positivi del primo anno. Brolucizumab ha raggiunto il suo endpoint primario di non inferiorità rispetto ad aflibercept nella migliore acuità visiva corretta e ha dimostrato la superiorità nei risultati retinici chiave ad un anno. Gli endpoint secondari a due anni hanno confermato la superiorità di brolucizumab 6 mg nella riduzione del fluido retinico, un importante marcatore dell’attività di malattia nei pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare. Circa 20-25 milioni di persone sono affette da nAMD, una malattia nota anche come AMD “umida”, una delle principali cause di cecità a livello globale.
I risultati a due anni degli studi clinici HAWK e HARRIER hanno dimostrato che un numero inferiore di pazienti con nAMD ha presentato fluido intra-retinico e/o fluido sotto-retinico – due indicatori chiave utilizzati dai medici per stabilire la frequenza delle iniezioni nella pratica clinica – con brolucizumab 6 mg rispetto ad aflibercept alla settimana 96.
Inoltre, i pazienti trattati con brolucizumab 6 mg hanno continuato a dimostrare una riduzione dello spessore retinico centrale alla settimana 961. Nella nAMD, un aumento del CST costituisce un’importante misura di accumulo anomalo di liquidi e di edema, e può determinare una riduzione della vista. Le riduzioni assolute di CST dal basale sono state -175 μm per brolucizumab 6 mg vs -149 μm per aflibercept nello studio HAWK e rispettivamente -198 μm vs -155 μm nello studio HARRIER.
In più, alla settimana 96, un minor numero di pazienti con brolucizumab 6 mg ha presentato fluido accumulato al di sotto dell’epitelio pigmentato-retinico. Inoltre, dei pazienti trattati con brolucizumab 6 mg che hanno completato con successo il primo anno con un intervallo di dosaggio di 12 settimane, l’82% in HAWK e il 75% in HARRIER sono stati mantenuti nell’intervallo di dosaggio di 12 settimane anche nel secondo anno.
Come annunciato, HAWK e HARRIER hanno raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità nella variazione media di BCVA alla settimana 48 di brolucizumab rispetto ad aflibercept2. Brolucizumab ha mantenuto robusti guadagni visivi nel secondo anno, con una variazione media di BCVA di 5,9 lettere per brolucizumab 6 mg vs 5,3 lettere per aflibercept nello studio HAWK e rispettivamente 6,1 lettere vs 6,6 lettere nello studio HARRIER.
Alla settimana 96 non sono state identificate nuove tipologie di eventi avversi non segnalate in precedenza, e brolucizumab ha continuato a essere paragonabile ad aflibercept, con un’incidenza complessiva di eventi avversi equilibrata tra tutti i bracci di trattamento in entrambi gli studi1. Gli eventi avversi oculari più frequenti sono stati riduzione dell’acuità visiva, emorragia congiuntivale, corpi mobili vitreali, dolore oculare, secchezza oculare, emorragia retinica, cataratta e distacco del vitreo1. Gli eventi avversi non oculari più frequenti sono stati quelli tipicamente segnalati in una popolazione di pazienti con nAMD; non ci sono state differenze degne di nota tra i bracci di trattamento1.
Questi nuovi dati a 96 settimane sono stati presentati al convegno annuale 2018 dell’American Academy of Ophthalmology in forma di follow-up dei dati a un anno presentati a novembre 2017.
Brolucizumab è un frammento di anticorpo umanizzato a singola catena, il più avanzato clinicamente, che ha raggiunto questa fase di sviluppo. I frammenti di anticorpi a singola catena sono molto ricercati nello sviluppo dei farmaci, per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida clearance dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche.
L’innovativa struttura brevettata consiste in una piccola molecola dotata di una elevata affinità e una potente inibizione verso tutte le isoforme VEGF-A. Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore. L’aumento del segnale attraverso il pathway del VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico10. L’inibizione del pathway del VEGF ha dimostrato di bloccare la crescita delle lesioni neovascolari, di risolvere l’edema retinico e di migliorare la visione nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche.
Con oltre 1.800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, HAWK e HARRIER sono i primi e unici studi clinici head-to-head internazionali condotti in pazienti con nAMD che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia alla settimana 48 dell’innovativo regime q12w/q8w. Hanno dimostrato inoltre che la maggior parte dei pazienti hanno mantenuto un regime q12w subito dopo la fase di carico. HAWK e HARRIER sono studi prospettici, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 96 settimane, ed entrambi fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab.
Gli studi sono stati disegnati per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg rispetto ad aflibercept 2 mg nei pazienti con nAMD12,13. In entrambi gli studi clinici i pazienti sono stati randomizzati a ricevere brolucizumab o aflibercept. Subito dopo la fase di carico di tre mesi, i pazienti nel braccio brolucizumab sono stati sottoposti a un intervallo di trattamento ogni 12 settimane, con la possibilità di modificare l’intervallo di somministrazione a 8 settimane, in base alle valutazioni sull’attività di malattia effettuate in cieco in occasione di visite predefinite. Aflibercept è stato somministrato ogni due mesi, come da scheda tecnica.
Brolucizumab ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia, cioè la non-inferiorità rispetto ad aflibercept nella variazione della miglior acuità visiva corretta dal basale alla settimana 48, con elevata significatività statistica2. Inoltre, brolucizumab ha dimostrato superiorità in tre endpoint secondari, considerati indicatori chiave di nAMD: spessore retinico centrale, fluido retinico e attività di malattia.
Al secondo anno, gli eventi avversi oculari più frequenti per brolucizumab 3 mg, 6 mg e aflibercept in HAWK sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale, ridotta acuità visiva, corpi mobili vitreali, dolore oculare, emorragia retinica, cataratta, distacco del vitreo e secchezza oculare. L’incidenza di questi eventi per brolucizumab 6 mg e aflibercept in HARRIER sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale, ridotta acuità visiva, corpi mobili vitreali, dolore oculare, emorragia retinica, cataratta, distacco del vitreo e secchezza oculare.
La nAMD colpisce circa 20-25 milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Nord America, Europa, Australia e Asia. La nAMD insorge quando sotto la macula si formano e proliferano vasi sanguigni anomali. Questi vasi sono fragili e perdono liquido e sangue, disgregando la normale architettura retinica e causando infine danni ai tessuti.
I primi sintomi di nAMD includono visione distorta, o metamorfopsia, e difficoltà a vedere gli oggetti in maniera definita. Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali. Con il progresso della malattia, i danni alle cellule aumentano, riducendo ulteriormente la qualità della visione. Questo può determinare una completa perdita della visione centrale, lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi rapidamente.