mepolizumab nel trattamento dell’asma eosinofilico severo

Un nuovo studio condotto da un team multidisciplinare composto da immunologi e otorini dell’Ospedale Careggi di Firenze ha investigato il ruolo degli eosinofili infiammatori nella severità clinica dell’asma grave eosinofilico rilevando che il trattamento con l’anticorpo monoclonale mepolizumab ripristina il bilanciamento fisiologico fra i sottofenotipi di eosinofili, riportando i livelli di eosinofili “buoni” e “cattivi” a quelli osservati nei soggetti sani e spiegando così come il farmaco possa consentire di controllare una patologia così severa ed impattante.

Lo studio pubblicato nella prestigiosa rivista “Allergy” del dicembre scorso, fornisce nuove evidenze circa un ambito di ricerca che aveva permesso già nel 2022 di pubblicare un articolo estremamente innovativo. Era stata infatti dimostrata la presenza di due tipologie di eosinofili con funzioni differenti, ossia omeostatica o infiammatoria. Nel recente articolo su “Allergy”, gli autori hanno confermato e approfondito questi risultati in una popolazione asmatica totale di 74 pazienti di cui circa l’85% presentava anche rinosinute cronica con poliposi nasale, dimostrando che la quantità di eosinofili infiammatori è collegata con la gravità della malattia e suggerendone un ruolo causale nelle patologie eosinofilo mediate. Infine, lo studio dimostra come mepolizumab sia in grado non solo di contrastare questi eosinofili infiammatori, ma possa anche ristabilire un equilibrio con gli eosinofili non infiammatori simile a quello di persone sane.

“Lo studio – dice la D.ssa Alessandra Vultaggio – evidenzia quindi come la presenza di eosinofili infiammatori, in patologie marcatamente eosinofilo mediate, potrebbero rappresentare il biomarker di severità della malattia e di risposta clinica al trattamento con mepolizumab”.

Lo studio sottolinea anche un aspetto importante dell’asma grave, cioè di essere nella maggioranza dei casi accompagnata da altre patologie eosinofile importanti come la rinosinusite cronica con poliposi nasale e sapere questo può consentire una diagnosi più precoce della malattia, seguita da un trattamento più mirato. Sono diversi infatti i pazienti con una scarsa qualità di vita, impossibilitati a lavorare e a condurre una vita normale a causa di riacutizzazioni, sintomi o trattamenti con alti dosaggi di corticosteroidi con relativi effetti collaterali.

Per il Dott. Matucci: “Siamo di fronte ad una patologia invalidante spesso aggravata da altre comorbidità come la rinosinusite cronica con poliposi nasale; binomio  questo che ancora oggi vede, purtroppo, l’uso frequente dei corticosteroidi orali, anche a elevati dosaggi, che non consentono di raggiungere un controllo adeguato a lungo termine dei sintomi invalidanti a differenza di quanto dimostrato con la terapia biologica come mepolizumab ad esempio”.

Entrambi gli esperti concordano quindi, come emerso dallo studio, che mepolizumab bloccando la funzione dell’IL5 è in grado non soltando di migliorare gli outcome clinici, ma anche di riequilibrare il rapporto tra eosinofili infiammatori e residenti riportandolo alla condizione osservata su soggetti sani.

Gli eosinofili sono dei globuli bianchi che possono essere  più elevati nel sangue quando c’è un’infiammazione in corso poiché concorrono alla  risposta immunitaria contro  allergeni ed infezioni parassitarie.  Alcuni fattori, tra cui ad esempio i farmaci corticosteroidi di cui spesso fanno uso i pazienti con asma eosinofilico severo, possono alterare o mascherare la quantità di eosinofili nel sangue. Per questo, è molto importante una corretta diagnosi per valutare la presenza di infiammazione eosinofila, così da stabilire il corretto percorso terapeutico.

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale che agisce sull’interleuchina-5, la molecola principalmente responsabile per la crescita e la differenziazione, il reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Mepolizumab blocca il legame di IL-5 alla superficie delle cellule degli eosinofili e di conseguenza, inibisce l’azione dell’IL-5 e riduce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili.
mepolizumab è attualmente indicato per il trattamento dell’Asma eosinofilico severo, Rinosinusite cronica con poliposi nasale, Granulomatosi eosinofilica con poliangite e Sindrome ipereosinofila.

Come sappiamo, gli eosinofili svolgono normalmente funzioni importanti per il corretto funzionamento del nostro organismo ma talvolta possono essere tra le cause di patologie quali l’asma eosinofilico severo, la rinosinusite cronica con poliposi nasale, la granulomatosi eosinofila con poliangite e la sindrome ipereosinofila.

La poliposi nasale colpisce pazienti in tutto il mondo con una prevalenza alquanto variabile, con stime recenti che indicano un valore tra il 2-4% nella popolazione generale italiana. La rinosinusite cronica con poliposi nasale è una malattia infiammatoria cronica delle cavità nasali che porta alla crescita di tessuti molli noti come polipi nasali ed è generalmente caratterizzata da livelli elevati di eosinofili. I rigonfiamenti tendono a crescere in entrambe le narici, influenzando notevolmente la qualità di vita del paziente causando ostruzione, perdita dell’olfatto, dolore facciale, pressione facciale e secrezione nasale. Per quanto la rinosinusite cronica con poliposi nasale non rappresenti una patologia pericolosa per la vita, la complessa sintomatologia della patologia esita spesso in un peso significativo sulla qualità di vita dei pazienti.

Il principale medical need è rappresentato dalle frequenti recidive dopo l’intervento chirurgico di rimozione. Circa il 40% dei pazienti affetti da poliposi nasale va incontro a recidiva entro 18 mesi dalla chirurgia. La causa scatenante è riconducibile all’infiammazione eosinofila sottostante: in oltre l’80% delle recidive di poliposi nasale è infatti riconoscibile il ruolo infiammatorio dell’eosinofilo che alimenta la continua riformazione di polipi all’interno dei seni nasali rendendo l’approccio chirurgico progressivamente meno efficace e più rischioso.

Grazie al meccanismo d’azione mirato contro l’infiammazione eosinofila, mepolizumab rappresenta una importante opzione terapeutica di precisione per i pazienti affetti da CRSwNP per allontanare la necessità di ripetuti interventi chirurgici e poter godere di una ritrovata qualità di vita. Come emerge nello studio registrativo di fase III SYNAPSE, mepolizumab ha indotto una riduzione significativa delle dimensioni dei polipi nasali e un miglioramento dell’ostruzione nasale in soggetti affetti da poliposi nasale recidivante che erano eleggibili per una nuova chirurgia all’inizio dello studio. Inoltre, mepolizumab ha dimostrato di ridurre del 57% il rischio di interventi chirurgici nasali rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha ridotto significativamente l’assunzione di cortisone per via orale e ha portato ad un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti. Lo studio di fase III SYNAPSE ha valutato l’efficacia e la sicurezza di mepolizumab per 52 settimane rispetto al placebo in pazienti adulti con CRSwNP bilaterale recidivante, refrattaria, grave eleggibili ad una nuova chirurgia.

Conosciuta storicamente anche come sindrome di Churg-Strauss, è una malattia rara cronica causata dall’infiammazione eosinofila che colpisce le pareti dei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni e può condurre a danno d’organo. È difficile disporre di dati precisi sulla sua epidemiologia, in Italia, si stima una prevalenza di 12,13 casi/milione di abitanti.

L’EGPA ha una progressione non prevedibile attraverso diverse fasi di malattia che possono essere caratterizzate dalla presenza contemporanea di più manifestazioni, da una spiccata eosinofilia, dalla presenza di vasculite e infine dalla comparsa di danni a carico dei diversi organi colpiti.

Si tratta quindi di una patologia grave, multisistemica e potenzialmente con conseguenze gravi, visto che ogni organo potrebbe essere impattato irreversibilmente dall’infiammazione eosinofila. I sintomi più comuni includono stanchezza, dolori muscolari e articolari, perdita di peso, sintomi sinonasali e mancanza di respiro.

In Italia, fino all’approvazione di mepolizumab, non esisteva alcuna terapia specifica approvata per EGPA, che veniva trattata con dosi elevate di corticosteroidi sistemici e immunosoppressori Con un forte impatto sul paziente in termini di effetti collaterali, quali sviluppo di diabete e ipertensione, cataratta, osteoporosi e disturbi psicologici che rendono alla lunga insostenibile il trattamento. Grazie al meccanismo d’azione mirato contro l’infiammazione eosinofila, mepolizumab rappresenta la prima opzione terapeutica per i pazienti affetti da EGPA, con la comodità della possibilità di somministrazione domiciliare direttamente affidata al paziente grazie alla confezione autoiniettiva, in accordo con il proprio medico curante. Lo studio MIRRA ha dimostrato che a 24 settimane oltre la metà dei pazienti in cura con mepolizumab era in remissione di malattia e che l’uso di mepolizumab ha permesso di ridurre significativamente il consumo di corticosteroidi orali necessari per il mantenimento del controllo della malattia.

La Sindrome ipereosinofila è una malattia rara e sottodiagnosticata, con una prevalenza di 15 casi per milione di abitanti. I pazienti con HES hanno una persistente e marcata presenza di eosinofili nel sangue. Quando questi si infiltrano nei tessuti, possono causare infiammazioni e danni agli organi che, nel tempo, possono risultare irreversibili e quindi in alcuni casi con esiti fatali, se i pazienti non vengono adeguatamente presi in carico. Questi danni legati all’infiammazione eosinofila sono impattanti ed eterogenei e possono variare da sintomi aspecifici come febbre e malessere, a problemi d’organo come quelli riscontrabili a livello respiratorio e polmonare, cardiaco, cutaneo, neurologico e che possono estendersi a numerosi altri distretti corporei con un tasso di mortalità, in caso di compromissione di organi vitali,che può arrivare fino al 9%.

Oltre alle specifiche manifestazioni di malattia, la HES è caratterizzata da frequenti riacutizzazioni che richiedono l’utilizzo di un elevato dosaggio di corticosteroidi orali e/o l’aggiunta di immunosoppressori, con la conseguente insorgenza delle complicanze tipicamente associate all’esposizione continuativa a questi regimi di trattamento.

Grazie al meccanismo d’azione mirato contro l’infiammazione eosinofila, come conferma lo studio registrativo, i soggetti che hanno assunto mepolizumab hanno avuto una riduzione statisticamente significativa del tasso di riacutizzazioni rispetto al placebo. Mepolizumab rappresenta un’opzione terapeutica di precisione per i pazienti affetti da HES, che nello studio registrativo e relativa estensione ha consentito il controllo della malattia fino alla completa eliminazione delle riacutizzazioni di HES in oltre il 90% dei pazienti osservati fino a 52 settimane di trattamento, oltre ad aver ridotto significativamente il peso del cortisone, offrendo così una opzione efficace e sostenibile nel tempo, con la comodità della somministrazione domiciliare direttamente affidata al paziente grazie alla confezione autoiniettiva in accordo con il proprio medico curante.

La poliposi può accompagnarsi ad una serie di patologie, tra cui l’asma, che possono contribuire a peggiorare il quadro clinico e che vedono nell’aumentata eosinofilia un elemento patogenetico chiave, imponendo una particolare attenzione per gli specialisti delle basse ed alte vie respiratorie. 

Va sottolineato che la presenza di poliposi come comorbidità dell’asma e viceversa è in relazione al livello di gravità della patologia respiratoria: in caso di asma lieve la poliposi è presente in circa il 10-30% dei pazienti, in caso di asma grave si sale al 40-60%. I meccanismi patogenetici ed immunologici alla base di questa associazione hanno evidenziato come l’infiammazione eosinofila giochi un ruolo rilevante. In questo senso diventa fondamentale il ruolo di mepolizumab che nei diversi studi clinici per le singole indicazioni terapeutiche ha dimostrato grande coerenza e efficacia nel ridurre le riacutizzazioni asmatiche in pazienti comorbidi.

La più recente evidenza emerge direttamente dalle sottoanalisi dello studio SYNAPSE nel quale mepolizumab ha dimostrato una riduzione del 67% delle riacutizzazioni asmatiche nei pazienti affetti da poliposi nasale e concomitante asma. In aggiunta, nei pazienti con asma eosinofilico severo con e senza poliposi nasale, la metanalisi degli studi MUSCA e MENSA mostrano risultati sovrapponibili. Questo si riflette anche sulla qualità di vita, elemento chiave per il paziente che deve affrontare le due patologie associate.

Dall’analisi dello studio MUSCA emerge inoltre come i pazienti con asma eosinofilico severo e comorbidtà di poliposi nasale in trattamento con mepolizumab mostrino benefici maggiori in termini di miglioramento della qualità di vita, rispetto a quelli senza comorbidità. Queste osservazioni sono da ultimo confermate da studi condotti real world, quindi con pazienti in un setting di pratica clinica corrente.

C’è un unico, predominante fattore eziopatogenetico nella genesi di diverse malattie eosinofile, dall’asma grave fino alla rinosinusite cronica con poliposi nasale, alla granulomatosi eosinofilica con poliangite e alla sindrome ipereosinofilica: la cellula eosinofila. La terapia quindi deve prevedere trattamenti di precisione che riescano ad agire specificamente sulla causa scatenante, cioè l’eccessiva presenza di eosinofili, come l’interleuchina-5, una proteina prodotta dalle cellule del sistema immunitario che favorisce lo sviluppo, la proliferazione e la sopravvivenza degli eosinofili.

Mepolizumab con il suo meccanismo d’azione diretto su Interleuchina 5 è un farmaco biologico, che presenta un profilo di efficacia e sicurezza dimostrato e comprovato sia nei trial clinici che nella reale pratica clinica.

Alla base del concetto di “target therapy” abbiamo due concetti prinicipali, il primo legato alla corretta identificazione del paziente il secondo legato alla gestione multidisciplinare.per la corretta identificazione del paziente ènecessario l’impiego di biomarcatori, altre molecole misurabili nel sangue o da altri campioni biologici, per capire in anticipo quale farmaco è più adatto per ogni paziente, cercando di modificare il meno possibile l’omeostasi dell’organismo. Questo è il valore che può offrire la conta degli eosinofili per i diversi specialisti che possono incontrare sulla loro strada patologie caratterizzate da eosinofilia. L’altro elemento chiave per l’eccellenza e la cura ottimale del paziente si chiama multidisciplinarietà. Solo attraverso l’interazione e lo scambio continuo di esperienze tra esperti di diversi settori si riesce a creare quel circolo virtuoso che consente la presa in carico ottimale del paziente e la gestione terapeutica più efficace per ogni singolo caso. Grazie a mepolizumab, che ha dato un contributo determinante nella gestione dell’asma grave, come abbiamo visto oggi si possono affrontare altre patologie caratterizzate da eosinofilia.