Janssen di Johnson & Johnson presenta i risultati aggiornati dello studio in aperto di fase 1/2 LEGEND-2

Le società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson hanno presentato i risultati aggiornati dello studio in aperto di fase 1/2 LEGEND-2 di Legend Biotech, che ha valutato la terapia sperimentale LCAR-B38M basata sulla proteina CAR-T nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo avanzato recidivante o refrattario. I risultati, illustrati nel corso di una presentazione orale al congresso annuale 2018 dell’American Society of Hematology, si basano sui dati di uno dei quattro studi istituzionali indipendenti, effettuato presso il Second Affiliated Hospital della Xi’an Jiaotong University, inizialmente presentati al congresso annuale 2017 dell’American Society of Clinical Oncology e al congresso 2017 della European Hematology Association. Questi risultati aggiornati hanno dimostrato che la terapia cellulare CAR-T LCAR-B38M mirata all’antigene di maturazione delle cellule B ha generato risposte profonde e durature, con un profilo di sicurezza gestibile e tollerabile, nei pazienti con esito negativo in una media di tre terapie precedenti.¹
“La tecnologia delle cellule CAR-T ha portato all’approvazione di interventi terapeutici estremamente necessari per alcuni tumori del sangue; auspichiamo che i risultati che stiamo osservando nel mieloma multiplo rappresentino un’altra opzione davvero importante per i pazienti”, ha dichiarato il Dr. Wan-Hong Zhao , Ph.D., direttore associato di ematologia presso il Second Affiliated Hospital della Xi’an Jiaotong University di Xi’an, in Cina, nonché ricercatore responsabile dello studio. “Siamo realmente soddisfatti di questi dati e delle notevoli risposte dimostrate in pazienti con mieloma multiplo pesantemente sottoposti a terapie precedenti, una popolazione tradizionalmente difficile da trattare”.
In questo aggiornamento dello studio, 57 pazienti con mieloma multiplo avanzato R/R sono stati sottoposti alla terapia cellulare CAR-T LCAR-B38M. I pazienti presentavano un’età media di 54 anni ed erano stati sottoposti a una media di tre terapie precedenti; il 74% dei pazienti presentava stadiazione Durie-Salmon di fase III. Secondo i risultati dello studio, il tasso di risposta globale era dell’88%. La risposta completa è stata ottenuta nel 74% dei pazienti; il 4% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale molto soddisfacente, mentre la risposta parziale è stata ottenuta nell’11% dei pazienti. In particolare, sui 42 pazienti CR, 39 presentavano una malattia residua minima negativa nel midollo osseo, misurata mediante citometria a flusso a 8 colori. Con un follow-up mediano di 12 mesi, la durata media della risposta era di 16 mesi e la sopravvivenza libera da progressione media era di 15 mesi per tutti i pazienti. Tra i pazienti con CR negativa alla MRD, la PFS media è stata di 24 mesi.
Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia, sindrome da rilascio di citochine, trombocitopenia e leucopenia. Nei pazienti con EA di grado ≥3, gli eventi avversi più comuni erano leucopenia, trombocitopenia e l’aumento dell’aspartato aminotransferasi. La CRS era principalmente di grado 1 e 2. Quattro pazienti hanno tuttavia riferito CRS di grado 3. Il tempo medio di comparsa della CRS era di nove giorni. Tranne uno, tutti gli eventi CRS si sono risolti, con una durata media di nove giorni. È stata osservata neurotossicità in un paziente con afasia di grado 1, agitazione e attività di tipo convulsivo. In totale 17 pazienti sono deceduti durante lo studio e il periodo di follow-up; le cause sono state la progressione della malattia, il suicidio dopo la PD, l’esofagite e l’embolia polmonare e la sindrome coronarica acuta.
“Janssen vanta un impegno di lunga data mirato a migliorare i risultati nei pazienti con mieloma multiplo, quindi questi primi dati sono incoraggianti nell’ottica della potenziale differenza che questa terapia sperimentale potrebbe comportare per i casi recidivi o refrattari”, ha dichiarato la Dott.ssa Catherine Taylor, responsabile dell’area terapeutica di ematologia per l’Europa, il Medio Oriente e l’Africa di Janssen-Cilag Limited. “Esploreremo ulteriormente il profilo di sicurezza ed efficacia di questa importante immunoterapia mirata alla proteina BCMA per comprendere il ruolo che potrebbe potenzialmente svolgere come approccio innovativo al trattamento dei pazienti con mieloma multiplo”.
Nel mese di dicembre 2017, Janssen ha stipulato un accordo mondiale di licenza e collaborazione con Legend Biotech, USA Inc, e con Legend Biotech Ireland Limited, controllate di GenScript Biotech Corporation, per lo sviluppo e la commercializzazione congiunti di LCAR-B38M nel mieloma multiplo. ⁵ LCAR-B38M è una terapia cellulare CAR-T diretta a due distinti epitopi della BCMA, con conseguente avidità e affinità elevate che legano il composto alle cellule con espressione della BCMA. In Cina è in corso di programmazione uno studio confermativo di fase 2 registrato presso il Center for Drug Evaluation per l’ulteriore valutazione di LCAR-B38M nei pazienti con mieloma multiplo avanzato R/R.
La sigla LCAR-B38M identifica il prodotto sperimentale studiato in Cina, mentre il prodotto sperimentale studiato negli Stati Uniti e in Europa è identificato come JNJ-68284528; entrambe le sigle si riferiscono alla medesima terapia CAR-T. A livello mondiale Janssen, in collaborazione con Legend, sta conducendo uno studio di fase 1b/2 su JNJ-68284528, per valutarne l’efficacia e la sicurezza negli adulti con mieloma multiplo avanzato R/R.⁶ È attualmente in corso l’arruolamento dei pazienti per lo studio, a seguito della concessione, da parte della Food and Drug Administration statunitense, dell’autorizzazione alla richiesta di nuovo farmaco sperimentale, come annunciato nel mese di maggio 2018.
LEGEND-2 è un programma in aperto, a braccio singolo, di fase 1/2 attualmente in corso di svolgimento in Cina, che include quattro studi istituzionali indipendenti che vengono effettuati presso alcuni ospedali partecipanti, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di LCAR-B38M nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo R/R.
Le cellule CAR-T rappresentano un approccio innovativo all’eliminazione delle cellule tumorali che punta a sfruttare le potenti capacità del sistema immunitario del paziente. La BCMA è una proteina con espressione elevata sulla superficie delle cellule del mieloma. Mirando alla BCMA tramite un approccio basato sulle cellule CAR-T, queste terapie possono presentare il potenziale per ridefinire il paradigma di trattamento del mieloma multiplo, con un potenziale progresso verso le cure per i pazienti con questa patologia.
Il mieloma multiplo è un tumore incurabile del sangue che ha origine nel midollo osseo ed è caratterizzato da un’eccessiva proliferazione delle plasmacellule. Nel 2016 sono stati registrati più di 45.000 nuovi casi di MM in Europa, e oltre 29.000 pazienti sono deceduti. Fino alla metà dei pazienti di nuova diagnosi non presenta una sopravvivenza di cinque anni, e quasi il 29% dei pazienti affetti da mieloma multiplo muore entro un anno dalla diagnosi.
Anche se il trattamento può portare alla remissione della malattia, sfortunatamente per i pazienti vi sono alte possibilità di ricaduta perché attualmente non esiste una cura. Nel mieloma multiplo refrattario la patologia progredisce entro 60 giorni dall’ultima terapia somministrata ai pazienti. Il tumore viene definito come recidivante quando si ripresenta dopo un periodo di remissione iniziale parziale o completa.  Mentre in alcuni casi il mieloma multiplo è totalmente asintomatico, la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata a causa di sintomi quali problemi alle ossa, emocromo basso, ipercalcemia, insufficienza renale o infezioni. I pazienti che recidivano dopo il trattamento con le terapie standard, come inibitori del proteasoma e agenti immunomodulanti, hanno prognosi infausta e poche opzioni di trattamento disponibili.