Entrectinib: la medicina di precisione per combattere i tumori solidi con riarrangiamento dei geni NTRK 1/2/3 e ROS1

Entrectinib, la molecola di Roche sviluppata grazie al contributo della ricerca italiana, si è dimostrata utile nell’affrontare i tumori solidi con riarrangiamento dei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Positivi i risultati degli studi su entrectinib presentati al congresso dell’European Society for Medical Oncology in corso a Monaco di Baviera. I dati presentati dimostrano che  entrectinib è efficace nel ridurre la massa tumorale nei pazienti con tumore avanzato, anche nei  pazienti con metastasi cerebrali, nei pazienti il cui tumore è caratterizzato dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3, la cosiddetta “indicazione agnostica” ovvero l’indicazione indipendente dalla sede di origine del tumore ma legata invece alla mutazione specifica identificata sulle cellule tumorali: il farmaco, che viene somministrato per via orale, è un esempio di medicina di precisione e svolge un’azione mirata contro il prodotto dell’alterazione dei geni NTRK1/2/3, ROS1, attivati in diverse tipologie di tumore.
Grazie all’analisi genomica si è scoperto che alcune tipologie di tumore sono causate dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Tale difetto molecolare porta a un malfunzionamento nel signaling intracellulare che regola la crescita della cellula. Il risultato finale di questa alterazione è una proliferazione incontrollata. Circa l’1-2% dei carcinomi polmonare non a piccole cellule origina dalla mutazione ROS 1, quelle in NTRK, con una prevalenza di circa lo 0.7%-1%, sono invece associate ad oltre 30 tipologie di tumori solidi come le neoplasie del testa-collo, alla tiroide, sarcomi e tumori cerebrali.
Roche ha recentemente acquisito e sta sviluppando entrectinib, farmaco italiano scoperto e sviluppato da Nerviano Medical Science, una molecola in grado di inibire il segnale generato dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3 e ROS 1. Ad oggi sono 3 i trial clinici che coinvolgono questa molecola e l’analisi congiunta sull’indicazione agnostica NTRK positiva dei risultati di tali studi presentati ad ESMO, ha dimostrato come la molecola è in grado di ridurre il tumore nel 57.4% dei pazienti trattati. La mediana della progression-free survival è di 11.2 mesi. Dai risultati è emersa anche una risposta duratura nel tempo di due anni. Il dato della DoR è stato pari a 10.4 mesi. Non solo, essendo il farmaco attivo sui pazienti con secondarismi cerebrali, evento che condiziona pesantemente la qualità di vita, particolarmente incoraggiante è l’efficacia ottenuta in più della metà dei casi.
In virtù dei risultati raggiunti sino ad oggi nei diversi trial clinici entrectinib ha ricevuto da FDA la Breakthrough Therapy Designation, da EMA la designazione di Priority Medicines e dall’Autorità Sanitaria giapponese la designazione Sakigake per l’indicazione agnostica per la fusione di NTRK, riconoscimento delle autorità regolatorie che garantisce un iter di valutazione accelerato. Un riconoscimento che premia l’innovazione italiana e Roche nel suo impegno nella medicina di precisione e che indica ancora una volta il ruolo sempre più importante della valutazione del profilo genetico del tumore al fine di arrivare a un trattamento il più possibile personalizzato.
STARTRK-2 è uno studio clinico multicentrico open-label di fase II a singolo braccio che coinvolge pazienti con tumori solidi con riarrangiamento dei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Tale studio ha visto la partecipazione e il contributo fondamentale dei centri oncologici italiani.
L’end-point primario dello studio è stato la valutazione della objective response rate. Quelli secondari sono la durata della risposta, il beneficio clinico, la risposta intracranica, la progressione libera da malattia e la sopravvivenza globale.
Lo studio STARTRK-1 è uno studio clinico multicentrico open-label di fase I che coinvolge pazienti con tumori solidi NTRK 1/2/3, ROS1 o ALK mutati provenienti da Stati Uniti e Corea del Sud. Obiettivo del trial è stata la valutazione del profilo di sicurezza e tollerabilità misurato attraverso la somministrazione di dosi progressive di entrectinib sino al raggiungimento della dose raccomandata per la fase II.
Lo studio ALKA-372-0011 è uno studio clinico multicentrico open-label di fase I che coinvolge pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici con fusione dei geni TRK A/B/C, ROS-1 e ALK provenienti dall’Italia. Obbiettivo del trial è stata la valutazione del profilo di sicurezza e tollerabilità misurato attraverso la somministrazione intermittente e continua di entrectinib.
Entrectinib, farmaco orale in fase di sperimentazione, è un inibitore selettivo tirosin chinasico per il trattamento dei tumori solidi che presentano mutazioni nei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Diversi tumori sono causati dalla fusione di questi geni. Tale difetto molecolare porta ad un malfunzionamento nel signaling intracellulare che regola la crescita della cellula. Entrectinib è in grado di inibire il segnale TRK generato dalla fusione di questi geni. Per la sua capacità di oltrepassare la barriera ematoencefalica entrectinib risulta particolarmente attivo a livello delle TRK nel sistema nervoso centrale. Ad oggi la molecola, frutto della ricerca italiana, è in fase di sperimentazione in 4 trial clinici per la cura di oltre 20 differenti tipologie di tumore. I risultati preliminari sino ad oggi raccolti hanno indotto FDA e EMA a concedere per entrectinib la Breakthrough Therapy Designation e la Priority Medicines per l’indicazione agnostica per la mutazione di NTRK.