Distrofia di Duchenne: un gene artificiale apre la strada a nuove terapie
Si chiama Jazz-Zif1 il nuovo gene artificiale capace di aumentare i livelli di utrofina, una proteina in grado di supplire parzialmente l’assenza o il mal funzionamento della distrofina, causa di una delle malattie genetiche più difficili da trattare, la Distrofia Muscolare di Duchenne. A descriverne l’azione terapeutica, uno studio condotto dagli Istituti di biologia e patologia molecolare e di biologia cellulare e neurobiologia del Consiglio nazionale delle ricerche di Roma, dal titolo “Utrophin up-regulation by artificial transcription factors induces muscle rescue and impacts the neuromuscular junction in mdx mice”. Il lavoro è stato pubblicato su “BBA Molecular Basis of Disease”.
“La Distrofia Muscolare di Duchenne è una patologia genetica che colpisce un bambino maschio su 3.500 e provoca una degenerazione del tessuto muscolare in tessuto fibroso e adiposo, con progressiva perdita di forza muscolare e delle abilità motorie”, spiega Claudio Passananti ricercatore dell’Ibpm-Cnr, coordinatore della ricerca. “La DMD è dovuta alla mancanza di una proteina chiamata distrofina: è stato dimostrato che l’utrofina è in grado di vicariarne le funzioni, migliorando le condizioni dei topi mdx, modello murino della Distrofia Muscolare di Duchenne. L’obiettivo della ricerca è definire possibili strategie terapeutiche che vadano al di là dei trattamenti palliativi, disponibili al momento”.
Da qui la realizzazione di un gene regolatore artificiale denominato Jazz che è in grado di riconoscere il gene dell’utrofina e di aumentare la produzione di proteina nel muscolo scheletrico. “Gli avanzamenti della ricerca si sono articolati, quindi, nella realizzazione di nuovi geni artificiali immuno-mimetici, a partire dal gene prototipo Jazz”, aggiunge il ricercatore. “In particolare, il gene artificiale di ultima generazione Jazz-Zif1 è estremamente simile a un gene normalmente presente ed espresso nel genoma umano. La forte somiglianza dei geni artificiali a quelli naturali sarebbe in grado di diminuire, se non azzerare, un’eventuale risposta immunitaria dell’ospite”.
È stato, infatti, progettato e brevettato un vettore virale chiamato adeno-associato (AAV) per la terapia genica, in cui l’espressione dei geni artificiali è preferenzialmente diretta al distretto muscolare. “Questo nuovo vettore, chiamato muscle AAV (mAAV), con alto tropismo muscolare, garantisce un’ottima tessuto specificità, contribuendo ad abbassare l’eventuale risposta immunitaria diretta contro i geni artificiali immuno-mimetici”, prosegue Passananti. “Il recupero muscolare, indotto dal trattamento con i geni artificiali (Jazz e JZif1) nei topi distrofici mdx, è stato verificato nel muscolo adulto, in particolare studiando le giunzioni neuromuscolari in cui si concentra la presenza dell’utrofina. Sia in linee cellulari muscolari in coltura che in muscoli di modello murino sani e distrofici, il trattamento con Jazz e JZif1 incrementa quantità e qualità delle giunzioni neuromuscolari. Questi dati, che nel lungo periodo potrebbero rappresentare una strategia terapeutica molto promettente per la DMD, hanno dato il via a numerosi brevetti internazionali a firma Cnr, concessi in licenza alla company Israeliana Zingenix Ltd”.
Immagini allegate
https://filesender.garr.it/filesender/?vid=39b1ddef-5c1a-5f48-8aa1-00001d676fe9
Figura 1
Modello della strategia terapeutica proposta per la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). La strategia si basa sull’uso di geni artificiali regolatori dell’utrofina, veicolati nel muscolo da vettori AAV di ultima generazione. L’aumento dell’utrofina, indotto dai geni artificiali “Jazz e JZif1”, compensa l’assenza della proteina distrofina, migliorando la morfologia della membrana muscolare (sarcolemma). Tale evento favorisce la comunicazione intra ed extra-cellulare, contrastando il decorso della patologia distrofica.
Figura 2
Effetto dei geni artificiali sulle giunzioni neuromuscolari (NMJ) nel diaframma sano. Il prodotto del gene artificiale immuno-mimetico di ultima generazione “JZif1” lega il promotore del gene Utrofina, ne aumenta i livelli di espressione impattando positivamente sulla giunzione neuromuscolare e sulla funzionalità muscolare.
