CAR-T: rimuovere lo ‘scudo’ zuccherino delle cellule tumorali aumenta l’efficacia di queste terapie
Le cellule tumorali aumentano la sintesi degli zuccheri, che una volta esposti in superficie creano una sorta di ‘scudo’ in grado di ostacolare il lavoro del sistema immunitario.
Alcuni ricercatori del San Raffaele, coordinati da Monica Casucci, responsabile dell’Unità Immunoterapie Innovative dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, hanno ipotizzato che la formazione dello scudo zuccherino potrebbe spiegare, almeno in parte, la ridotta efficacia nei tumori solidi delle terapie CAR-T, che faticano a riconoscere le cellule tumorali e ad attivare una risposta efficace.
Lo studio, pubblicato su “Science Translational Medicine”, descrive per la prima volta un modo per bloccare la formazione di questo scudo sfruttando una molecola già sperimentata nei pazienti per altre indicazioni. I risultati hanno dimostrato un aumento di efficacia della terapia CAR-T in diversi modelli animali, e aprono la strada alle sperimentazioni cliniche dell’approccio in molteplici tumori solidi.
Le cellule tumorali sono spesso caratterizzate da un’attivazione anomala e disfunzionale di alcuni meccanismi di base, tra cui la glicosilazione, che consiste nell’aggiunta di catene di zuccheri alla struttura delle proteine. Queste catene influenzano la funzione delle proteine e la loro capacità di interazione con altre molecole.
La regolazione del processo di glicosilazione risulta alterata nella maggior parte dei tumori, modificando così la composizione dello strato zuccherino che ricopre le cellule cancerose. Le conseguenze di questa alterazione sono molteplici, ma finora pochissimo si sapeva dei suoi effetti sull’efficacia delle terapie CAR-T, specialmente nei tumori solidi.
“L’aspetto più rilevante della scoperta è che la glicosilazione delle cellule tumorali ostacola l’azione dei linfociti CAR-T attraverso diversi meccanismi attivi contemporaneamente – spiega Beatrice Greco, prima autrice dello studio, concluso durante il suo percorso di dottorato presso l’Università Vita-Salute San Raffaele -. Questa è anche un’ottima notizia: significa che ridurre la formazione di questa barriera, bloccando il processo di glicosilazione, può indebolire il tumore su più livelli”.
Nella loro indagine, i ricercatori del San Raffaele hanno descritto due importanti funzioni di questa barriera di zucchero: impedire al sistema immunitario, e in particolare ai linfociti T, di riconoscere correttamente il tumore perché “nasconde” i recettori in base ai quali il tumore viene identificato come una minaccia; promuovere l’azione dei check-point immunitari, proteine di superficie del tumore stesso che frenano l’azione dei linfociti.
Il gruppo di Monica Casucci ha quindi tentato di impedire al tumore di formare lo scudo protettivo, ingannandolo: i ricercatori hanno nutrito le cellule cancerogene con uno zucchero modificato, 2DG. Si tratta di un derivato sintetico del glucosio che viene assorbito dalle cellule cancerose in quantità molto maggiori rispetto alle cellule sane, per via del loro metabolismo accelerato. Una volta accumulato nel tumore, i risultati sono però molto diversi rispetto a un normale processo di glicosilazione: le catene di zuccheri prodotte sono molto più corte e lo scudo zuccherino ne risulta indebolito.
L’efficacia di questo approccio è stata testata somministrando 2DG in aggiunta a una terapia CAR-T in animali di laboratorio con tumori solidi, tra cui carcinomi di pancreas, vescica e ovaio. Il risultato è stato molto positivo: un ampio potenziamento dell’attività antitumorale delle CAR-T, che riescono meglio a controllare la malattia nel breve e lungo termine.
“Gli esperimenti condotti fin qui in laboratorio ci dicono che combinare lo zucchero sintetico 2DG alla somministrazione di CAR-T migliora l’efficacia antitumorale indipendentemente dalla specificità dei CAR-T e dal tipo di tumore. Ciò dimostra l’importanza della glicosilazione per le cellule tumorali e suggerisce le potenzialità terapeutiche di interferire con questo processo – afferma Monica Casucci, che ha coordinato la ricerca -.
Il fatto che 2DG sia già stato testato negli esseri umani mostrando un buon profilo di sicurezza promette di accelerare l’avvio delle prime sperimentazioni cliniche in abbinamento alle terapie CAR-T. Questo approccio potrebbe fare la differenza soprattutto nei tumori solidi, in cui i risultati di efficacia delle CAR-T sono stati finora insoddisfacenti.”
