bluebird bio presenta i dati aggiornati dello studio clinico sulla terapia genica per l’adrenoleucodistrofia cerebrale

bluebird bio ha annunciato, in occasione del 13° Congresso della European Pediatric Neurology Society in corso ad Atene, i risultati aggiornati del programma di sviluppo clinico per la sua terapia genica sperimentale Lenti-D in pazienti affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale.
La CALD è una rara malattia genetica a rapida progressione che può portare a una grave perdita delle funzioni neurologiche e alla morte.
La Fase 2/3 dello studio Starbeam valuta l’efficacia e la sicurezza di Lenti-D in ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da CALD. Sono stati inoltre presentati i dati aggiornati dello studio osservazionale in corso del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche nei ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da CALD.
“Con il più lungo follow-up della Fase 2/3 dello studio Starbeam esteso ora fino a cinque anni, i dati mostrano che tutti i ragazzi affetti da CALD trattati con Lenti-D, e che non presentavano disabilità funzionali maggiori a 24 mesi, hanno continuato a essere liberi da MFD. È importante sottolineare che non sono stati segnalati casi di fallimento del trapianto o mortalità correlata al trattamento, e gli eventi avversi erano generalmente coerenti con il condizionamento mieloablativo”, ha affermato David Davidson, Chief Medical Officier di bluebird bio. “Questi risultati suggeriscono che Lenti-D potrebbe rappresentare un potenziale trattamento per la CALD, e ci auguriamo possa diventare un’opzione terapeutica per i ragazzi e le loro famiglie colpite da questa malattia con effetti devastanti.”
Lo studio di Fase 2/3 Starbeam ha raggiunto il target di arruolamento. Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al 25 aprile 2019 e riflettono una popolazione totale di 32 pazienti con un follow-up mediano di 21,2 mesi. Dei 32 pazienti trattati con Lenti-D al 25 aprile 2019, 15 hanno completato lo studio ALD-102 e sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine, 14 sono attualmente coinvolti nello studio e 3 non fanno più parte dello studio.
L’endpoint primario di efficacia dello studio è dato dalla percentuale di pazienti che al mese 24 raggiungono la sopravvivenza libera da MFD. Le MFD, comunemente attribuite alla CALD e ritenute in grado di pregiudicare le capacità del paziente di vivere in maniera indipendente, consistono in sei invalidità gravi: la perdita della capacità di comunicare, la cecità corticale, la necessità di nutrizione parenterale, l’incontinenza totale, la dipendenza dalla sedia a rotelle e la perdita completa dei movimenti volontari.
Dei pazienti che hanno raggiunto i 24 mesi di follow-up e hanno completato lo studio, l’88% continua ad essere in vita e libero da MFD in uno studio di follow-up a lungo termine. I 14 pazienti attualmente coinvolti nello studio hanno meno di 24 mesi di follow-up, ma non presentano alcuna evidenza di MFD. Il follow-up più lungo degli ulteriori 14 pazienti è stato di 20,4 mesi. Tre pazienti non hanno soddisfatto o non soddisferanno l’endpoint primario di efficacia; due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore e uno ha manifestato una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio, con conseguenti MFD e decesso.
Gli endpoint di efficacia secondari ed esplorativi hanno incluso: variazioni del punteggio della funzionalità neurologica, una scala di 25 punti usata per analizzare la gravità di una grave disfunzione neurologica valutando 15 sintomi nell’ambito di sei categorie; la progressione cerebrale del gadolinio, un indicatore di infiammazione attiva nel cervello; infine la variazione del punteggio di Loes, una misura mediante Risonanza Magnetica delle alterazioni della sostanza bianca nella CALD. Dei 32 pazienti trattati, 30 avevano un NFS stabile dopo il trattamento con Lenti-D, definito come NFS <4, senza una variazione >3 rispetto al basale.1 Il punteggio di Loes generalmente si è stabilizzato entro 12-24 mesi e l’intensificazione GdE+ si è risolta nella maggior parte dei pazienti dopo il trattamento con Lenti-D.1
L’endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti che manifestano malattia del trapianto verso l’ospite acuta di grado ≥2 o GvHD cronica a 24 mesi post-trattamento. La GvHD è una condizione che può verificarsi dopo l’allo-trapianto di CSE in cui le cellule donate vedono l’organismo del ricevente come estraneo e lo attaccano.6 Non sono stati segnalati casi di GvHD acuta o cronica dopo il trattamento con Lenti-D e non sono stati riscontrati casi di fallimento del trapianto, oncogenesi al sito di inserzione o presenza di lentivirus replicazione-competenti.1 Il profilo di sicurezza di Lenti-D è generalmente coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano e ciclofosfamide, il regime preparatorio standard completato prima del trapianto. Tre eventi avversi sono stati ritenuti potenzialmente correlati al trattamento con Lenti-D e includono cistite virale mediata da virus BK e vomito; tutti e tre si sono risolti utilizzando protocolli standard.
“Osservare l’impatto che la CALD ha sui giovani pazienti trattati nel mio centro e le loro famiglie mi dà modo di comprendere come vi sia la necessità urgente di ulteriori opzioni di trattamento”, ha affermato Caroline Sevin, del Dipartimento di Neurologia Pediatrica, dell’Hôpital Bicêtre-Hôpitaux Universitaires Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, in Francia, nonché sperimentatrice nello studio Starbeam. “I dati aggiornati dello studio Starbeam sono incoraggianti in quanto non vi sono segnalazioni di malattia del trapianto contro l’ospite né di fallimento del trapianto post-trattamento con Lenti-D; inoltre Lenti-D utilizza le cellule del bambino stesso, eliminando la necessità di un donatore, pertanto vengono meno anche le complicanze che potrebbero derivare dall’uso di cellule di un donatore.”
L’allo-HSCT è stato usato con successo per trattare la CALD, ma comporta rischi, tra cui il fallimento del trapianto, la GvHD acuta e cronica e il decesso, nonché le infezioni, dovute alla soppressione immunitaria richiesta dopo il trapianto. Lo studio osservazionale in corso ALD-103 è finalizzato a valutare gli esiti di sicurezza ed efficacia di questa opzione di trattamento nei ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da CALD. Le studio misura gli esiti correlati alla CALD in quattro coorti di pazienti: Malattia precoce 1; Malattia Precoce 2; tutte le malattie precoci; e Malattia Avanzata. Gli esiti correlati al trapianto vengono valutati per fonte di cellule staminali di donatore e per regime di condizionamento.
All’11 febbraio 2019, 47 pazienti pediatrici sottoposti ad allo-trapianto sono stati arruolati nello studio ALD-103.
I risultati aggiornati hanno mostrato che un trattamento precoce con allo-trapianto offre un miglioramento della sopravvivenza complessiva e della sopravvivenza libera da MFD per i pazienti con CALD a prescindere dello stadio della malattia precoce. In tutte le coorti di malattia precoce a 24 mesi post-allo-trapianto, il 77,2% dei pazienti ha raggiunto la sopravvivenza libera da MFD e l’89,1% ha raggiunto la sopravvivenza complessiva in confronto – rispettivamente – al 35,0% e al 52,5% nella coorte della malattia in stadio avanzato a 24 mesi post-allo-HSCT.
Il rischio associato ad allo-trapianto è stato variabile in base al donatore.2 Sebbene non siano state osservate sostanziali differenze tra i gruppi, più pazienti trattati con cellule staminali di cordone ombelicale provenienti da un donatore non imparentato hanno manifestato fallimento del trapianto entro il Mese 24 rispetto ai pazienti che avevano ricevuto cellule di midollo osseo o di cordone ombelicale da un donatore consanguineo o cellule di cordone ombelicale da un donatore non imparentato. Le analisi eseguite secondo il regime di condizionamento hanno dimostrato tassi più elevati di GvHD acuta e cronica nei pazienti che avevano ricevuto condizionamento mieloablativo con busulfano e ciclofosfamide rispetto a quelli mieloablati con busulfano e fludarabina. In totale, hanno sofferto di GvHD acuta e cronica rispettivamente il 23,5% e il 27,6% dei pazienti arruolati nello studio.2 I tassi totali di mortalità correlata a trapianto a 100 giorni e a 1 anno sono stati rispettivamente dello 0% e del 12,1%. Il tasso complessivo di fallimento del trapianto entro il Mese 24 è stato del 21,6% in 8 pazienti su 37 valutabili.
Questi dati suggeriscono che l’allo-trapianto sembra bloccare la progressione della malattia, ma può associarsi a gravi rischi per la sicurezza e la maggior parte dei rischi correlati al trapianto varia in base al tipo di donatore e al regime di condizionamento.