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I risultati positivi degli studi a lungo termine, in aperto, hanno dimostrato che olipudase alfa fornisce un miglioramento sostenuto della funzione polmonare e la riduzione dei volumi della milza e del fegato in pazienti adulti e pediatrici con manifestazioni non neurologiche del deficit di sfingomielinasi acida, una malattia rara, progressiva e potenzialmente pericolosa per la vita, oggi priva di un trattamento specifico approvato. Si tratta di risultati a 6,5 anni per cinque pazienti adulti con ASMD e risultati di uno studio a 2 anni in 20 pazienti pediatrici, così come quelli della fase di estensione dello studio studio open-label di fase 3 ASCEND negli adulti. Questi dati sono stati presentati al 18° appuntamento annuale WORLDSymposium tenutosi questa settimana a San Diego.

Alaa Hamed, Global Head of Medical Affairs, Rare Diseases, Sanofi, ha commentato: “L’ASMD può progressivamente portare a danni in più sistemi d’organo e il rischio di morte prematura spesso aumenta a mano a mano che i sintomi peggiorano. Attualmente, i pazienti che vivono con questa malattia estremamente rara non hanno alcuna opzione di trattamento. Questi risultati dimostrano la promessa di olipudase alfa di avere un impatto positivo sulla natura progressiva dell’ASMD, fornendo un miglioramento osservato a breve termine ma confermato in un periodo di follow-up esteso fino a 6,5 anni”.

Uno studio a braccio singolo, in aperto, a lungo termine ha arruolato cinque pazienti adulti e 20 pazienti pediatrici, tutti affetti da ASMD, da due diversi studi clinici genitori. L’obiettivo primario di questo studio era quello di valutare la sicurezza di olipudase alfa nei pazienti esposti a questa terapia enzimatica sostituitiva in fase di sperimentazione a lungo termine.

Cinque pazienti adulti con manifestazioni non-CNS di ASMD, di età compresa tra 22 e 47 anni, hanno ricevuto olipudase alfa in uno studio in aperto di fase 1b. Dopo sei mesi, tutti e cinque i pazienti sono passati allo studio a lungo termine, in cui sono stati trattati con olipudase alfa per un totale di 6,5 anni. Sono stati riportati i risultati di efficacia e sicurezza di questi cinque adulti. I miglioramenti sono stati dimostrati in tutti i pazienti a 6,5 anni di follow-up.

Quasi tutti gli eventi avversi sono stati lievi, senza eventi avversi gravi legati al trattamento, e tutti e cinque i pazienti sono tutt’ora arruolati nello studio a lungo termine. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati: dolore addominale, artralgia e nausea e mal di testa.

20 pazienti pediatrici con ASMD, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati arruolati in uno studio di fase 2 a braccio singolo, in aperto, in sette Paesi. Sono stati esclusi i bambini con malattia neurologica rapidamente progressiva. L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di olipudase alfa con un regime a dosi crescenti per via endovenosa ogni due settimane per 64 settimane. Dopo lo studio in aperto ASCEND-Peds, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento nello studio di sicurezza a lungo termine di olipudase alfa.

Questo studio ha dimostrato che olipudase alfa è stato generalmente ben tollerato nel corso dei due anni, con la maggior parte degli eventi avversi durante le settimane 65-104 lievi e moderati.

Lo studio ha anche esplorato gli endpoint di efficacia della malattia polmonare progressiva e dell’ingrossamento della milza e del fegato. Tra i nove pazienti in grado di eseguire test di funzionalità polmonare al basale, la percentuale prevista di DLco ha mostrato un aumento medio al secondo anno. Durante il secondo anno, i volumi della milza e del fegato hanno mostrato una diminuzione media dal basale, rispettivamente.

Nello studio clinico in doppio cieco ASCEND, 36 pazienti sono stati randomizzati per ricevere olipudase alfa o placebo. Nel periodo di analisi primaria, il primo endpoint primario indipendente, DLco, è stato soddisfatto; pertanto, ASCEND è stato dichiarato positivo. L’altro endpoint primario indipendente che misura l’effetto di olipudase alfa sul volume della milza è stato raggiunto secondo il protocollo dello studio. Per gli Stati Uniti, l’endpoint del volume della milza è stato ulteriormente combinato con una misurazione dell’esito riferito dal paziente dei sintomi associati all’ingrossamento della milza chiamato Splenomegaly Related Score. Rispetto al basale, l’SRS è migliorato in misura simile in entrambi i bracci olipudase alfa e placebo; pertanto, questo endpoint combinato non è stato raggiunto. I risultati dell’analisi primaria sono stati precedentemente presentati all’American Society of Human Genetics 2020 Virtual Meeting.

Dopo l’analisi primaria di un anno, 33 pazienti adulti affetti da ASMD hanno completato un secondo anno nella fase di estensione in aperto, a braccio singolo, per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di olipudase alfa. I pazienti randomizzati a olipudase alfa all’inizio dello studio e che hanno continuato a ricevere olipudase alfa hanno mantenuto i benefici per tutto il secondo anno.

Melissa Wasserstein, Chief, Division of Pediatric Genetic Medicine, Children’s Hospital at Montefiore; Professor of Pediatrics and Genetics, Albert Einstein College of Medicine; principale sperimentatore dello studio ASCEND, ha dichiarato: “Questi ultimi risultati clinici mostrano che olipudase alfa ha continuato a fornire miglioramenti nei marcatori chiave della progressione della malattia, per un periodo di tempo esteso”.

I pazienti precedentemente trattati con placebo sono passati ad olipudase alfa, con un’escalation graduale della dose. A 2 anni questi pazienti hanno ottenuto miglioramenti simili a quelli osservati nel gruppo olipudase alfa nel periodo di analisi primaria.

Nel complesso, quasi tutti gli eventi avversi legati al trattamento sono stati lievi o moderati. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati mal di testa e transitori aumenti delle transaminasi. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

In tutti gli studi di estensione in aperto, olipudase alfa è stato somministrato con un regime a incremento, ogni due settimane per infusione endovenosa.

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